El germen del MUSEF fue el Departamento Científico de Etnografía, fundado en 1925 por el presidente Bautista Saavedra con motivo del Primer Centenario de la República y dependía del Museo Nacional de Bolivia. En 1962 el gobierno de Víctor Paz Estenssoro descentraliza a este Departamento con el nombre de Museo de Arte Popular y Artesanía, bajo la dirección de la destacada investigadora Julia Elena Fortún y desde ese año se instala en su ubicación actual.

En 1974 se cambia la denominación a Museo Nacional de Etnografía y Folklore, mediante la Resolución Ministerial Nº 208. En 1983, el gobierno de Hernán Siles Suazo dispone que el museo pase a tuición del Banco Central de Bolivia. Finalmente, desde 1995, el MUSEF, junto a otros cinco centros culturales, pasa a dependencias de la Fundación Cultural del Banco Central de Bolivia.

El MUSEF en su trayectoria se ha consolidado como un actor destacado en las ciencias antropológicas bolivianas. Su aporte se visibiliza en la conservación, exposición y difusión del patrimonio material y documental, al igual que en la promoción y publicación de investigaciones.